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長(zhǎng)春應(yīng)化所曲曉剛團(tuán)隊(duì)，一天兩篇JACS！

來源：時(shí)間：2023-08-14 17:16:21 瀏覽：2012次

2023年7月24日，中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所曲曉剛研究員團(tuán)隊(duì)在J. Am. Chem. Soc.（IF=15.0）上連發(fā)表兩篇最新成果，即“Bioorthogonal Disruption of Pyroptosis Checkpoint for High-Efficiency Pyroptosis Cancer Therapy”和“Dimensionality Engineering of Single-Atom Nanozyme for Efficient Peroxidase-Mimicking”。下面，對(duì)這兩篇最新成果進(jìn)行簡(jiǎn)要的介紹，以供大家學(xué)習(xí)和了解！

J. Am. Chem. Soc.：生物正交破壞細(xì)胞焦亡檢查點(diǎn)實(shí)現(xiàn)高效癌癥治療

第一作者：Wenting Zhang

通訊作者：曲曉剛研究員

通訊單位：中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所

DOI: 10.1021/jacs.3c04180

01

研究背景

細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）是一種程序性細(xì)胞死亡的炎癥形式，在癌癥治療中具有很大的前景。然而，自噬（autophagy）作為關(guān)鍵的細(xì)胞焦亡檢查點(diǎn)和癌細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)制顯著削弱了治療效果。基于此，中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所曲曉剛研究員等人報(bào)道了一種線粒體響應(yīng)性的細(xì)胞焦亡策略，并通過生物正交催化原位合成了一種自噬抑制劑，從而破壞細(xì)胞焦亡檢查點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)高效和特異性的細(xì)胞焦亡癌治療。

02

文章要點(diǎn)

1、納米調(diào)節(jié)劑（nanoregulator）允許光敏劑PpIX在癌細(xì)胞線粒體中原位合成和積累，直接產(chǎn)生線粒體活性氧（ROS），從而引發(fā)熱亡。同時(shí)，通過鈀（Pd）催化生物正交化學(xué)原位生成的自噬抑制劑可以破壞細(xì)胞焦亡檢查點(diǎn)，提高細(xì)胞焦亡效果。作者合成了一種癌細(xì)胞膜偽裝的鈀納米顆粒（Pd NP）修飾的MOF，并包裹有5-氨基乙酰酸己酯鹽化物（HAL，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)），即ZPHM納米調(diào)節(jié)劑，這是首個(gè)線粒體取向的光敏劑前體。癌細(xì)胞膜涂層能夠增強(qiáng)納米平臺(tái)在同型癌細(xì)胞中的積累，促進(jìn)細(xì)胞特異性治療。

2、MOF納米顆粒進(jìn)入同型癌細(xì)胞后，在酸性溶酶體/內(nèi)體環(huán)境下逐漸分解，并伴隨HAL的釋放。其中，HAL可以通過癌細(xì)胞固有的生物合成途徑，誘導(dǎo)光敏劑原卟啉IX（PpIX）)在線粒體中精確、特異性地積累。特別是，PpIX在光照下有效地原位產(chǎn)生線粒體活性氧（mtROS），然后啟動(dòng)NLRP3炎癥小體。此后，NLRP3-caspase 1-GSDMD通路進(jìn)行焦亡。

3、值得注意的是，線粒體ROS被發(fā)現(xiàn)對(duì)GSDMD寡聚和孔形成至關(guān)重要。由Pd NPs原位產(chǎn)生自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-MA），以阻止與細(xì)胞焦亡相關(guān)的關(guān)鍵成分（NLRP3, caspase 1, IL-1β）的降解。這種生物正交激活策略可以實(shí)現(xiàn)活性藥物的原位釋放，在最小化對(duì)正常組織的脫靶效應(yīng)的同時(shí)實(shí)現(xiàn)所需的治療效果。總之，該策略不僅可以通過mtROS誘導(dǎo)焦亡，還可以通過靶向生物正交催化破壞細(xì)胞焦亡檢查點(diǎn)，提高焦亡治療效果，最終確保體外和體內(nèi)滿意和安全的抗腫瘤治療。該工作首次阻斷癌細(xì)胞的自我保護(hù)途徑，增強(qiáng)細(xì)胞焦亡效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)有效的腫瘤抑制，可能對(duì)安全高效的細(xì)胞焦亡癌治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

03

圖文展示

圖1. ZPHM納米調(diào)節(jié)劑的制備和作用示意圖

圖2. ZPHM的表征

圖3.在MCF-7細(xì)胞正ZPHM的表征

圖4.不同處理的MCF-7細(xì)胞中PpIX的表征

圖5.細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

圖6.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

J. Am. Chem. Soc.：?jiǎn)卧蛹{米酶尺寸工程！高效模擬過氧化物酶

第一作者：Guangming Li

通訊作者：曲曉剛研究員和任勁松研究員

通訊單位：中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所

DOI: 10.1021/jacs.3c05162

01

研究背景

在自然界中，酶促反應(yīng)發(fā)生在功能良好的催化口袋中，通過在三維（3D）空間中適當(dāng)安排催化位點(diǎn)和氨基酸，底物結(jié)合并發(fā)生反應(yīng)。單原子納米酶（SAzymes）是一類活性位點(diǎn)與天然金屬酶相似的新型納米酶。然而，目前SAzymes的催化中心是二維（2D）結(jié)構(gòu)，缺乏協(xié)同底物結(jié)合特征，限制了它們的催化活性。基于此，中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所曲曉剛研究員和任勁松研究員等人報(bào)道了一種維度工程策略，通過將氧化硫官能團(tuán)整合到碳平面上，將傳統(tǒng)的2D Fe-N-4中心轉(zhuǎn)化為三維（3D）結(jié)構(gòu)記為FeN₄C-SO_x。具有不同尋常的3D催化中心的新型SAzyme(命名為FeN₄C-SO_x)，其中氧化硫被結(jié)合到靠近單個(gè)Fe-N-4位點(diǎn)的碳平面上。我們的研究結(jié)果表明，氧化硫官能團(tuán)可以作為輔助底物取向和促進(jìn)H₂O解吸的結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致其比活性高達(dá)119.77 U mg-1，是傳統(tǒng)FeN4C SAzymes的6.8倍。本研究為高活性單原子納米酶的合理設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ)。

02

文章要點(diǎn)

1、研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eN₄C-SO_x是具有不同尋常的3D催化中心的新型SAzyme，其中氧化硫被結(jié)合到靠近單個(gè)Fe-N-4位點(diǎn)的碳平面上。在催化過程中，單個(gè)Fe-N-4位點(diǎn)和氧化硫分別作為催化位點(diǎn)和結(jié)合位點(diǎn)。

2、理論計(jì)算結(jié)果表明，氧化硫官能團(tuán)可以作為輔助底物取向和促進(jìn)H₂O解吸的結(jié)合位點(diǎn)，從而加速了反應(yīng)活性，導(dǎo)致其比活性高達(dá)119.77 U mg^-1，是傳統(tǒng)FeN₄C SAzymes的6.8倍。該研究為高活性單原子納米酶的合理設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ)。

03

圖文展示

圖1. 3D催化中心的仿生構(gòu)建

圖2. FeN₄C-SO_x SAzyme的表征和原子結(jié)構(gòu)分析

圖3. SAzymes的電子飛行分析

圖4. SAzymes類-POD活性及動(dòng)力學(xué)

圖5. SAzymes可能反應(yīng)途徑示意圖

圖6. FeN₄C-So_x SAzyme的抗菌活性

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